ICH Q3D（R2）中未收录元素杂质PDE评估策略

ICH Q3D（R2）中未收录元素杂质PDE评估策略

随着全球药品质量控制标准的不断升级，ICH Q3D(R2)指导原则已成为元素杂质风险评估的基石。该指南明确了24种元素的每日允许暴露量（PDE），为镉（Cd）、铅（Pb）、砷（As）等高风险元素提供了明确的控制阈值。然而，药品生产中可能存在的元素杂质远不止于此。对于铝（Al）、硼（B）、钙（Ca）、铁（Fe）等未收录于ICH Q3D附录的元素，如何科学建立PDE并制定控制策略，成为行业亟需解决的难点。

一、未收录元素的界定与挑战

ICH Q3D(R2)基于毒理学数据和临床暴露风险，将元素分为四类：

·       1类（剧毒且易引入，如As、Cd、Hg）；

·       2A/2B类（毒性中等但引入概率低/高）；

·       3类（口服途径毒性低，但注射/吸入途径需评估）。
未收录元素指未被列入上述分类且无附录PDE值的元素，其核心挑战在于：

1.       毒性数据缺失：多数元素缺乏系统的毒理学研究，尤其长期低剂量暴露数据；

2.       区域性差异：部分元素（如铝）在特定地区（如欧盟）有独立限值，但全球缺乏统一标准；

3.       评估方法论空白：ICH未提供通用评估框架，需依赖其他科学依据。

二、PDE评估的科学路径

尽管ICH未直接规定方法，但指南附录1及全球监管实践提供了可行策略：

l                      借鉴类似毒性机制：通过“读穿（Read-Across）”法，参考结构或毒性机制相似元素的PDE值。例如，锶（Sr）可参照钙的代谢路径评估。

l                      利用动物研究数据外推：基于动物毒理学实验（如NOAEL/LOAEL），结合种属间换算因子（如体表面积比）、个体差异因子（通常为10）及暴露周期校正，计算PDE。

l                      参考其他权威指南：欧洲EMA针对金属催化剂残留物制定了铁（Fe）、锌（Zn）的PDE美国FDA建议采用ISO 10993-17的生物相容性标准评估植入医疗器械中的元素杂质。

l                      基于药典与区域法规：2025版《中国药典》增订的<0862元素杂质>通则强调，未收录元素需结合原料药来源、生产工艺及给药途径定制限值。

以下是我司针对部分ICH-Q3D（R2）中未收录的元素杂质进行的PDE评估结果，酌情参考。

锌（Zinc） CAS 7440-66-6

1.ECHA一项在SD大鼠中经口给予纳米氧化锌持续90天的锌类物质的重复剂量毒性试验，确定了锌类物质对大鼠全身影响的 NOAEL 为 25 mg （Zn）/kg/day，参考ICH Q3D（R2）计算PDE=25 mg/kg/day×50 kg/（F1×F2×F3×F4×F5），其中F1=5，基于大鼠的重复剂量毒性试验；F2=10，基于人体间的差异；F3=5，基于持续90天的试验周期，且无更长的饲喂周期；F4=1，基于较低的毒性；F5=1，基于NOAEL计算，且数据完整可靠。PDE=5 mg/day（经口）

2.ECHA一项在Wistar大鼠持续吸入28天（每周连续5天，每天6小时）的重复剂量毒性试验中，NOAEC=0.47 mg/m3，对于持续给药，NOAEC=0.47×6小时×5天/（24小时×7天）=0.0839 mg/m3，大于大鼠日摄入总量=0.0839 mg/m3×0.29m3/0.33 kg=0.073 mg/kg，PDE=0.073 mg/kg/day×50 kg/（5×10×10×1×1）=7.3 μg/day（吸入）

3.ATSDR 对于中期口服锌暴露（15-364天），MRL为0.3 mg（Zn）/kg/day；对于慢性口服锌暴露MRL为0.3 mg（Zn）/kg/day

锰（Manganese）CAS 7439-96-5

1.       ATSDR 对于长期吸入锰（365天或更长时间），MRL为0.0003 mg锰/m3（可吸入粉尘中的锰；0.3μg锰/m3）。通过将POD调整为连续暴露基准（142 µg锰/m3 × 5/7×8/24）并除以100的不确定系数，得出0.3µg锰/m³的MRL。以28.8 m3/天的日呼吸量计算，MRL即为8.64 μg/day（吸入）。

2.       建议使用0.16 mg锰/kg/day的临时指导值，该值基于70公斤成年人11 mg锰/day的可耐受上限摄入量（由美国FNB/IOM[2001]制定），用于ATSDR对口服无机形式锰的公共卫生评估。

3.       ATSDR 30天成年白鼠，口服LOAEL=5.6 mg/kg/day，计算PDE=5.6 mg/kg/day×50kg/（5×10×10×1×10）=56 μg/day（口服）

4.       在美国风险评估信息系统中（The Risk Assessment Information System）Oral Chronic Reference Dose (RfDoc)（口服慢性剂量参考值）为0.14 mg/kg/day。

铝（Aluminum） CAS 7429-90-5

1.       ASTDR 对于中期口服铝暴露（15-364天），MRL为1 mg Al/kg/day；

选择26 mg Al/kg/day的NOAEL作为MRL的出发点（POD）。对于长期口服铝（365天或更长时间），MRL为1 mg Al/kg/day（基于这一NOAEL的MRL应该对神经系统影响、神经发育影响和成熟延迟具有保护作用。将NOAEL除以100的不确定性因子（10用于解释从小鼠到人类的外推，10用于人类变异性）和0.3的修正因子，以解释研究中使用的乳酸铝的生物利用度可能存在的差异，以及饮用水和典型美国饮食中铝的生物可用性，得出MRL为1 mg Al/kg/天。）

2.       ECHA 针对大鼠的重复给药毒性研究中，对大鼠持续一年口服给予柠檬酸铝，该研究确定的无可见有害作用水平（NOAEL）为30 mg/kg/day。欧洲化学品管理局（ECHA）基于上述研究，外推得到铝元素对于普通人群的长期经口途径DNEL（衍生无影响水平）为7.9 mg/kg/day。（口服）

3.       Provisional Peer-Reviewed Toxicity Values（临时对等审核毒性值）中，铝的口服亚慢性慢性参考剂量 为1 mg/kg/day，PDE按50 kg计算即50 mg/day（口服）。
钨（Tungsten）CAS 7440-33-7

1.       ATSDR 大鼠，口服系统性暴露，终身暴露，NOAEL=0.75 mg/kg/day（M）、1 mg/kg/day（F），计算PDE=0.75 mg/kg/day×50 kg/（5×10×1×1×1）=0.75 mg/day。

2.       ECHA 没有关于钨的重复剂量毒性数据，参考二水合钨酸钠。给予SD大鼠口服二水合钨酸钠，持续90天，NOAEL=75 mg/kg/day，PDE=75 mg/kg/day×50 kg/（5×10×5×1×1）=15 mg/day（口服，二水合钨酸钠）

3.       ECHA 大鼠28天吸入氧化钨毒性研究，6小时/day，7天/周，持续28天，恢复期14天，NOAEC为>0.65 mg/L，以0.65 mg/L计算，持续吸入剂量=650 mg/m3×6/24=162.5 mg/m3，即162.5mg/m3×0.29 m3/day/0.33 kg=142.8 mg/kg/day，PDE=142.8 mg/kg/day×50 kg/（5×10×10×1×1）=14.28 mg/day（氧化钨，吸入）

4.       Provisional Peer-Reviewed Toxicity Values（临时对等审核毒性值）中，铝的口服亚慢性慢性参考剂量 为0.008 mg/kg/day，PDE按50 kg计算，即0.4 mg/day（口服）。
硅（Silica）CAS 7631-86-9

1.       Wistar大鼠，吸入胶体二氧化硅，持续13周，6小时/天，5天/周，NOAEL=6 mg/m3,，持续吸入剂量=6 mg/m3,×6/24×5/7=1.07 mg/m3，即1.07 mg/m3×0.29 m3/day/0.33 kg=0.94 mg/kg/day，PDE=0.94 mg/kg/day×50 kg/（5×10×5×1×1）=188 μg/day

2.       Wistar大鼠，吸入热解亲水二氧化硅，持续13周，6小时/天，5天/周，NOAEL=30 mg/m3,，

同上计算PDE=0.94 mg/day。

3.       Wistar大鼠，吸入热解疏水二氧化硅，持续13周，6小时/天，5天/周，NOAEL=30 mg/m3,，同上计算PDE=0.94 mg/day。

铯（Cesium）CAS 7440-46-2

1.       澳大利亚工业化学品引进计划铯盐评估声明中，铯盐的重复给药毒性终点摘要如下：

锆（Zirconium） CAS 7440-67-7

1.       Provisional Peer-Reviewed Toxicity Values（临时对等审核毒性值）中，锆的口服亚慢性慢性参考剂量 为0.00008 mg/kg/day，PDE按 50 kg计算，即0.04 mg/day（口服）。

2.       EPA关于重复剂量研究，口服，大鼠，根据糖尿病发病率显著增加、雌性大鼠空腹血糖水平较高和雄性大鼠胆固醇水平较高现象，确定LOAEL为0.79 mg/kg/day，研究持续时间为整个生命周期；F1=5，从大鼠推断到人类数据；F2=10，考虑人类个体差异；F3=1，持续整个生命周期的研究；F4=1，用于与母体毒性相关的胎儿毒性F5=10，依据LOAEL，BW=50 kg，PDE=0.79×50/5/10/1/1/10=79 μg/day（口服）

3.       TWA=5 mg/m3，成人每日呼吸量：28800 L/day，即28.8 m3/day，连续吸入量 = 5 mg/m3×8小时/天×5 天/周÷（24小时/天×7天/周）=1.19 mg/m3，日吸入剂量 =1.19 mg/m3×28.8 m3/day= 34.28 mg/day，物种间外推的UF1为1，职业人群外推普通人群(种内)的UF2为2，UF3和UF4为1，暴露途径由吸入外推至口服的UF5为1，PDE= 34.28 mg/day÷2 = 17.14 mg/day（吸入/口服）

钇（Yttrium）CAS 7440-65-5

1.       TWA=1 mg/m3；成人每日呼吸量：28800 L/day，即28.8 m3/day，连续吸入量 = 1 mg/m3×8小时/天×5 天/周÷（24小时/天×7天/周）=0.238 mg/m3，日吸入剂量 =0.238 mg/m3×28.8 m3/day= 6.8 mg/day，物种间外推的UF1为1，职业人群外推普通人群(种内)的UF2为2，UF3和UF4为1，暴露途径由吸入外推至口服的UF5为1。PDE= 6.8 mg/day÷2 = 3.4 mg/day（吸入/口服）

铁（Iron）CAS 7439-89-6

1.       Provisional Peer-Reviewed Toxicity Values（临时对等审核毒性值）中，铁的口服亚慢性慢性参考剂量 为0.7 mg/kg/day，PDE按 50 kg计算，即35 mg/day（口服）。

钆（Gadolinium）CAS 7440-54-2

1.       Provisional Peer-Reviewed Toxicity Values（临时对等审核毒性值）中，钆的口服亚慢性慢性参考剂量 为0.04 mg/kg/day，PDE按 50 kg计算，即2 mg/day（口服）。

镥（Lutetium） CAS 7439-94-3

1.       Provisional Peer-Reviewed Toxicity Values（临时对等审核毒性值）中，镥的口服亚慢性慢性参考剂量 为0.4 mg/kg/day，PDE按 50 kg计算，即20 mg/day（口服）。

镁（Magnesium） CAS 7439-95-4

1.       ECHA 通过口服途径的毒性通过食品科学委员会 (SCF) 确定的成年人的上摄入水平 (UL) 来解决，UL=250 mg/day， 相当于镁的 3.6 mg/kg bw/day（按体重70 kg计算）（通过从 250 mg Mg/day的 NOAEL 进行路径间外推来获得系统性影响的DNEL）（口服，250 mg/day，3.6 mg/kg/day）

铈（Cerium）CAS 7440-45-1

1.       ECHA 重复剂量口服毒性 —NOEL (亚急性，2周，SD大鼠):150  mg/kg bw /day，PDE=150 mg/kg/day×50 kg/（5×10×10×1×1）=15 mg/day；

2.       ECHA 重复剂量毒性吸入 - NOAEC (亚慢性，90天，SD大鼠，6小时/天，5天/周)：5 mg/m3

持续日吸入剂量为：5 mg/m3×6/24×5/7=0.89 mg/m3，即0.89 mg/m3×0.29 m3/day/0.33 kg=0.78 mg/kg/day，计算PDE=0.78 mg/kg/day×50 kg/（5×10×5×1×1）=0.156 mg/day（吸入）