生物类似药最终的命运和化药一样，注定面临集采...

文章摘自《雪球》

2021 年 2 月 18 日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网发布《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》（以下简称《指导原则》），为生物类似药细分领域的产品研发和适应症外推使用正式提出明确的监管要求，引发行业极大关注。

本次发布的《指导原则》，首先对生物类似药的「相似性」进行了具体定义：候选药与已获准注册的参照药整体相似，且在质量、安全性及有效性方面不存在临床意义的差别。行业普遍认为，此次更新将「质量」，「安全性」和「有效性」作为评价产品的标准门槛，更具产业指导意义。该原则也同时表明，生物类似药是通过严谨详细的对比研究证明其与参照药的相似性，从而桥接参照药的全部安全有效性数据，并且在符合前提条件下考虑适应症外推。

在行业普遍较为关注的「适应症外推」方面，《指导原则》指出：在候选药与参照药整体相似的基础上，当直接比对临床试验证明候选药在至少一个适应症上与参照药临床相似，则可能通过拟外推适应症相关的研究数据和信息的科学论证，以支持其用于参照药中国获批的其他未经直接研究的适应症。

同时，此次《指导原则》一方面肯定「适应症外推个体化原则」，同时再次强调了「不能自动外推全部适应症」。

生物类似药为什么不叫「生物仿制药」

生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。而仿制药是指在剂量、安全性和效力（不管如何服用）、质量、作用以及适应症上相同的一种仿制品。

与仿制药相比，「相似」和「相同」是有区别的。这时候就会有个疑问，为什么生物类似药不能做成相同的呢？几乎不可能，仿制药（多数为化药）化学结构式简单，一般化学结构式一样我们就会认为其活性相同。但生物制剂分子量很大（>5000），不仅需要氨基酸序列一致，还需要二三级结构相同。理论上，像单克隆抗体这样的大分子潜在的修饰位点 ( N/O 糖基化、赖氨酸剪切、天冬酰胺脱氨基及蛋氨酸氧化等) 所形成的变异体约有 1 × 108 种，这些修饰变异在宏观上又表现为分子大小、电荷、糖谱等多种形式的纯度差异。

因此，对于重组单抗而言，包括原研药在内，都不能做到完全一致，都是会存在不同产地来源或不同批次的差异。这其实就好像你想让「双胞胎」一模一样，几乎不可能，也因此为了严谨性，没有用「仿制药」而用「生物类似药」来代替。

全球生物类似药市场规模正处于快速增长阶段，其增速远超原研生物药。随着越来越多生物类似药获批，该市场规模增速将呈现持续增长的趋势。2014 年全球生物类似药市场规模达到 17 亿美元，该市场于 2018 年达到 72 亿美元，并预计将于 2030 年达到 1,644 亿美元。

为什么不能自动外推适应症？

其实，生物类似药公司需要自行建立生物类似药的生产工艺，因为参比制剂的生产工艺尚未公开。因此，生物类似药的生产工艺与其参比制剂不同。由于生物技术产品的质量因生产方法（如宿主细胞、细胞培养条件和纯化方法）而异，因此生物类似药与其参比制剂的可比性评估至关重要。

生物类似药不能自动外推参照药的全部适应症，应充分论证候选药与参照药在未经直接研究的适应症人群中，是否存在作用机制、PK、PD、有效性、安全性及免疫原性的差异。

在《指导原则》中明确指出，适应症外推需要同时满足以下条件：（1）完成的比对研究已使用敏感的临床试验模型，且未检测出临床差异；（2）临床相关的作用机制和/或相关受体相同。

在不同的国家，都需要进行生物类似药与参比制剂的可比性评估。生物类似药与创新药（参比产品）相比，批准所需的数据如下图所示。

来自 Drug Metab Pharmacokinet.

可比性评估包括比较质量研究、比较非临床研究以及生物类似药与其参比制剂的比较临床研究。由于生物类似药的质量属性与参比制剂的质量属性不完全相同，因此在比较质量研究中通常会检测到一些差异。考虑到这些差异对生物类似药安全性和疗效的影响，进行了体外或体内非临床研究。然后，为了确保这些差异不会导致任何有临床意义的差异，进行了比较临床研究。

生物类似药比较临床研究通常是一个从 PK 开始的逐步程序，如果可行，还包括药效学 (PD) 研究，随后进行临床疗效和安全性试验，或者在某些情况下进行确证性 PK/PD 研究，以证明临床生物类似药的可比性。在缺乏疗效替代标志物的情况下，通常需要通过使用疗效终点在具有充分把握度的随机、平行组比较临床试验（首选双盲）中证明生物类似药和参比药物的临床疗效相当。

欧美日生物类似药概况

在不同国家中，对生物类似药的定义略有区别，不过尽管各监管机构之间的监管框架存在轻微差异，生物类似药的概念已经逐渐在全球范围内被广泛接受。

根据美国 FDA 的要求，生物类似药是指「尽管临床非活性成分存在微小差异，但生物制品与参比药品高度相似，并且生物制品与参比药品在安全性、纯度方面和产品的效价不存在有临床意义的差异」。欧洲监管机构 EMA 有类似的定义，其中生物类似药定义为：与已获许可的生物制剂类似的药物。在日本，使用「follow-on biologics」来描述生物类似药。

生物类似药的活性药物成分的特征必须在结构、理化性质和生物学性质方面与参比制剂高度相似。生物类似药的用法用量与给药途径与参比制剂相同，并且应证明制剂、处方和辅料方面与参比制剂的偏差是合理的。

首个获批的生物类似药 mAb 是英夫利西单抗，即一种抗 TNFα mAb，用于治疗类风湿性关节炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎等相关疾病。英夫利西单抗生物类似药于 2013 年在欧盟获批。此后，阿达木单抗（抗 TNFαmAb）、利妥昔单抗（抗 CD20 mAb）、贝伐珠单抗（抗 VEGF mAb）和曲妥珠单抗（抗 HER2 mAb）的生物类似药 mAb 也获得批准。此外，FDA 也批准了 TNF 受体-Fc 融合蛋白依那西普的生物类似药。

生物类似药市场竞争激烈，许多主要参与者主导着市场。研究市场的主要参与者包括诺华公司、辉瑞公司、安进公司、Coherus Biosciences Inc.、Mylan NV（Viatris Inc.）和三星 Bioepis Co. Ltd 等。大多数市场参与者正在采取各种增长策略，例如收购、合作伙伴关系和新产品发布，以确保在全球市场中的地位。例如，在 2020 年 12 月，Coherus 为其 CHS-1420（阿达木单抗生物类似药）提交了 FDA 351（K）申请，预计监管决定将于 2021 年第四季度做出。

为什么很难预测生物类似药的影响？

预测明年销量一直是各公司年度 BP 的一个最重要的指标，没有之一。在没有生物类似药的时候，预测的逻辑就已经非常主观，毕竟新入局的药物仍然需要临床的用药经验的评估。而生物类似药则对原研来说的冲击，其实还是很难估计的，期望和现实并不总是一致。

到 2023 年，原研药因失去专利生物制剂的独占权的损失估计约为 950 亿美元，也意味着对原研药市场份额的冲击十分巨大。然而，IQVIA 的数据显示，生物类似药的市场也并不容易预测，许多获批的产品面临延迟上市，大多数国家也都在制定自己的生物类似药批准和市场准入规则。

历史数据的缺乏以及未按预期发展的趋势导致商业预测不准确。在某些情况下，生物类似药制造商预测的收入和销售潜力比实际高出数倍。这导致他们在销售团队和生产上投入了比所需更多的资源，从而侵蚀了利润率。

我国生物类似药概况

中国生物类似药市场将于未来几年呈现爆发式增长，市场规模将于 2030 年达到 589 亿元。有人说，再好的赛道到了中国也会变得拥挤，生物类似药也是如此。目前，在中国布局生物类似药的企业近 200 家，在研的生物类似药多达 400 个，所以未来的生物类似药的竞争确实也是一片红海。

数据来源：弗若斯特沙利文报告

中国近几年的生物类似药发展已经过于迅速。2019 年 2 月，复宏汉霖的利妥昔单抗（汉利康®）获批，成为国内首个获批的生物类似药，打响了第一炮，同年就又有 3 款生物类似药获批：2 款阿达木单抗，来自百奥泰和海正；1 款贝伐珠单抗，来自齐鲁。至今，仅仅两年，已经有 10 款单抗生物类似药获批，包括重磅炸弹级产品阿达木、贝伐珠、曲妥珠、利妥昔、贝伐珠等。

以阿达木为例，目前为止国内有 5 家企业已经上市阿达木单抗，且阿达木单抗已经通过谈判进入国家医保乙类。

来自 Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

其实，国家医保局已经透露，生物类似药也会纳入全国带量采购。当集采大门开启后，竞争厂家过多，生物类似药的定价逻辑恐怕需要调整，低定价策略会占主导。

总结

生物类似药的不断涌现，一定会掀起一轮又一轮的价格战，赛道也会越来越拥挤。如果将价格作为「唯一考量因素」，必将导致创新药企和大型外企对市场信心得挫败。如何平衡原研药和类似药之间的利益点，如何制定策略保证原研药商的创新驱动力，如何保证生物类似药的药品品质，又如何保障患者的最大受惠，一系列的问题或许都需要进行思考，并不断通过尝试进行市场校准，才能在不同平衡点中获得整体的最大获益。

参考来源：

1.Ishii-Watabe A, Kuwabara T. Biosimilarity assessment of biosimilar therapeutic monoclonal antibodies. Drug Metab Pharmacokinet. 2019 Feb;34(1):64-70. doi: 10.1016/j.dmpk.2018.11.004. Epub 2018 Dec 7. PMID: 30600193.

2.Rojas-Chavarro LF, de Mora F. Extrapolation: Experience gained from original biologics. Drug Discov Today. 2021 May 19:S1359-6446(21)00238-5. doi: 10.1016/j.drudis.2021.05.006. Epub ahead of print. PMID: 34022458.

3.生物类似药政策落地：不能自动外推参照药全部适应症

4.专家文章|生物类似药的研究挑战与进展

5.CDE:《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》

7.2020 年中国及全球生物类似药行业发展现状

8.IQVIA: Why Is Forecasting Biosimilar Impact So Difficult?

9.Mordor intelligence: BIOSIMILARS MARKET - GROWTH, TRENDS, COVID-19 IMPACT, AND FORECASTS (2021 - 2026)

10.弗若斯特沙利文报告

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创建时间：2021-07-11 12:33

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