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盐酸头孢替安中降解杂质的结构确证
盐酸头孢替安中降解杂质的结构确证
背景:
盐酸头孢替安是一种重要的抗生素药,一开始在国外上市,对革兰阴性菌和阳性菌均具有广泛的抗菌作用。国内对于它的了解并不是很透彻,目前,《中国药典》还未收载原料及制剂质量标准,各企业执行注册标准,有关物质检查方法多参照美国药典,即要求盐酸头孢替安95℃水浴3min后的降解产物去四唑头孢替安与头孢替安的分离度,但对于去四唑头孢替安及其他同时存在的较大杂质均未明确限度要求。
解决方案:
如何对其中一个重要降解杂质进行研究并定向合成获得杂质单体,杭州微源检测实验室通过LC— MS、IR和NMR等多种技术进行了结构确认,可以实现定量控制、为提高盐酸头孢替安质量提供了重要依据。
实验过程:
1仪器与试药
Agilentl 100型高效液相色谱仪;ThermoFisher TSQ Quntum Discovery MAX型质谱仪,配有ESI离子源及Xcalliber数据处理系统。Acquity UPLC色谱仪;Waters xevo G2 QTo踬谱仪;Bruker AV-500型核磁共振仪。盐酸头孢替安原料;乙腈;硫酸铵:去离子水:明澈一D超纯水仪制。
2杂质结构的初步分析.
降解试验溶液配制取盐酸头孢替安原料10mg,置于容量瓶中,加水溶解并稀释至刻度,95℃水浴加热3min,待用。 LC-MS未知杂质检测:采用XBrige Shield RP 1 8(4.6mm x250mm,59m)色谱柱;流动相为20mmol/L乙酸铵水溶液一乙腈(96:4);
柱温:25℃;流速:0.6mL/min;电压:4.3kV离子传输毛细管温度:350℃; 进样量:10.0 gL:离子源:ESI源; 扫描范围(m/z):60~1000。
降解试验溶液色谱图保留时间约为 6min的杂质是盐酸头孢替安在溶液放置过程中生成较快、文献报道较少的一个杂质,其准分子离子【M+H]+的m/z为353,则相对分子量为352,其一、二级质谱详见图,由于分子量比主成分少173,推测为头孢替安C一3位侧链C.S键断裂,脱去1.(2一二甲基氨基乙基)一5一巯基一l,2,3,4一四氮唑(DMMT)的头孢替安残基内环化形成的内酯。
未知降解杂质总离子流图
未知杂质一级质谱图
结论:
盐酸头孢替安在合成及溶液放置过程中会产生多个杂质,包括己知的l一(2.二甲基氨基乙基)一5一巯基一1,2,3,4一四氮唑(DMMT)和去四唑头孢替安,在研究中也发现并合成的盐酸头孢替安内酯杂质是盐酸头孢替安在溶液放置过程中生成较快的一个杂质,杂质控制可以在合成过程中实现对每一个杂质的单独控制。