元素杂质研究：ICH Q3D元素杂质指导原则中对元素的分类

元素杂质研究：ICH Q3D元素杂质指导原则中对元素的分类

 

元素杂质（elemental tails）是指在生产过程中引入的或在制剂过程中产生的药物的杂质，可能存在于原料药、制剂和其他包装材料的原材料和中间产品中，会对药品的安全性、有效性、质量等产生不利影响。不仅具有潜在毒性，也具有毒性效应，如致癌性、致畸性、致突变性以及对环境造成污染等。此外，某些元素杂质也会直接影响人体健康，如砷、铬、氟等有毒重金属元素和放射性元素等。文章将详细介绍 ICHQ3D对元素杂质的分类与检测要求。

 

人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）于2015年9月更名为ICHQ3D元素杂质指导原则（Q3DGuidelineforelements impurities）。对元素杂质的监控越来越严格，范围也变宽。根据元素的毒性（PDE）及其在药品中出现的可能性，将本指导原则中元素分为3类。出现的可能性有多种因素，包括：在制药过程中使用的可能性，在制药过程所用物料中与其他元素杂质共生的可能性，以及元素的表观天然丰度和环境分布。

 

本指导原则中元素杂质的分类如下：1类：元素砷（As）、镉（Cd）、汞（Hg）和 铅（Pb）是人体毒素，在药品生产中应限制使用或禁用。在药品中出现的这类元素通常来自常用物料（如：矿物质辅料）。由于它们的独特性质，这四种元素的所有潜在元素杂质来源以及给药途径都需要进行风险评估。根据风险评估的结果确定那些可能需要额外控制的组分，在某些情况下额外控制可能包括对1类元素进行检测。不是所有组分都需要检测1类元素杂质，仅当风险评估确定需要进行恰当控制以确保符合PDE值时才实施检测。

 

2类：这类元素通常被认为是给药途径依赖型的人体毒素。根据它们出现在药品中的相对可能性，进一步分成2A和2B亚类。2A类元素出现在药品中的相对可能性高，因此对所有潜在元素杂质来源以及给药途径（见说明书）都需要进行风险评估。2A类元素包括：钴（Co）、镍（Ni）和 钒（V）。2B类元素丰度较低并且与其他物料共生的可能性较低，因此出现在药品中的概率较低。除非在原料药、辅料或其他药品组分生产中有意添加这些元素，否则无需进行风险评估。2B类元素包括：银（Ag）、金（Au）、铱（Ir）、锇（Os）、钯（Pd）、铂（Pt）、铑（Rh）、钌（Ru）、硒（Se）和铊（Tl）。

 

3类：此类元素口服给药途径的毒性相对较低（高PDE值，通常>500µg/天），但在吸入和注射给药途径的风险评估中仍需考虑。除非有意添加这些元素，否则在口服给药途径的风险评估中不需考虑。在注射和吸入给药药品的风险评估中，应对是否可能含有这些元素杂质进行评估，除非该给药途径特定的PDE值高于500 µg/天。此类元素包括：钡（Ba）、铬（Cr）、铜（Cu）、锂（Li）、钼（Mo）、锑和锡（Sn）。

 

其他元素：由于固有毒性低和/或区域监管的差异，有些元素杂质的PDE值未被确定，本指导原则未涉及此类元素。如果药品中存在或包含这些元素，应遵从适用于特定元素的其他指导原则和/或地方法规和规范（如：铝导致肾功能损伤；锰和锌导致肝功能损伤）或药品的质量考虑（如：治疗性蛋白质中存在的杂质钨）。需考虑的一些元素包括：铝（Al）、硼（B）、钙（Ca）、铁（Fe）、钾（K）、镁（Mg）、锰（Mn）、钠（Na）、钨（W）和锌（Zn）。

 

无论是ICHQ3D还是EMA和FDA，都说明了元素杂质控制在生产中的重要性，而如何建立科学的控制策略，有效控制实际生产中元素杂质的风险，保证产品质量显得尤为关键。如何在药品研发过程中对元素杂质进行有效控制？微源检测可为客户提供相应的药品生产企业元素杂质分析检测技术支持服务，生物药物制剂元素杂质研究；药物制剂过程中元素杂质的研究；非甾体类抗炎药（NSAIDs）药品元素杂质研究；药物制剂过程中元素杂质的研究等。

另外可在CGMP管理体系指导下提供：元素杂质半定量扫描，口服药物、注射药物中常规元素杂质研究、工艺添加等其他高风险元素的研究、方法建立及样品检测、整体元素杂质风险评估等研究服务等。能够满足境内外多体系药物注册申报研究要求，支持客户审计，并可以配合完成全球各国家或地区药监部门的现场核查。