输液瓶内絮状物险些酿祸，制剂中的可见异物如何控制

输液瓶内絮状物险些酿祸，制剂中的可见异物从何而来

近日某地一医院家属在患者的输液瓶内发现有絮状物，随后患者出现了高烧及抽搐症状，院方及时进行了抢救，最后该名患者脱离了危险。该次涉事药物为硝酸异山梨酯制剂——注射用硝酸异山梨酯。注射剂是直接进入人体血液的药品，质量要求不能有半点疏忽，但注射剂可见异物已经成为了一个十分严峻的问题。

根据最新版本药典中，可见异物系指存在于注射剂、眼用液体制剂和无菌原料药中，在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50µm。“可见异物”随注射剂进入人体血管后会造成潜在危害，容易导致毛细血管堵塞、肉芽肿，重者会嵌入脑血管造成血栓，危及生命，造成严重的药害事件。

近年来，多家药企多批次的注射剂“可见异物”项目存在不合格现象，药品质量问题召回的产品中，注射剂“可见异物项”不符合规定出现的频次最多。FDA官网数据也显示，注射剂微粒已成为目前FDA召回的主要原因之一，也被视为召回问题中风险性最高的问题。那么可见异物究竟是如何引入的，如何在管理过程中降低其出现概率呢？

可见异物有外源性污染和内源性污染两种渠道，生产环境达不到一定的洁净条件、生产材料包装容器的处理不当等就会造成外源性污染，溶剂选择、处方设计或工艺选择不合理等就会造成内源性污染，与药品生产原辅材料、设备、包装玻璃质量、环境均有关联……微源检测实验室分享一则通过扫描电镜对某药企中注射剂可见异物成分进行检测的方法。

将制备好的样品放入电镜中进行检测，样品观测到的形貌无定形，推测为药品原辅料种的有机物或者无机物的团聚产物，扫描电镜可以根据拍摄的形貌对注射剂药品中的异物进行来源的初步推测，之后用能谱进一步进行异物所含元素的定性和定量检测验证。结合资料中药品原料的条件判断可见异物的来源，分析生产过程中的各种因素，采取风险评估的方式，确定可见异物的最终成分，并对之后的工艺步骤操作要点和监控措施提出建议。

注射剂中可见异物的成因及成品送检是制药重要环节，药企作为药品质量责任主体要承担相应责任，注射剂、眼用液体制剂应在符合药品生产质量管理规范（GMP）的条件下生产，品在岀厂前应釆用适宜的方法逐一检查并同时剔除不合格产品。临用前，需在自然光下目视检查（避免阳光直射），如有可见异物，不得使用。

可见异物的产生，原因是多方面的，不仅仅是以上提到的几个主要方面，在不同的时间段，会设备的使用人员的操作，其产生可见异物的侧重原因也在随时变化，只有综合考虑各个环节，加强管理，提高生产技术水平才能将可见异物的产生降到最低概率，保证产品的质量，确保用药安全。

微源检测现开发注射剂可见异物分析鉴定异物样品，沉积残留物的成分分析，原料药含量测定的方法学开发及控制策略制定，工程师可利用GC-MS、HPLC、GPC、IC、SEM-EDS、D-SIMS、红外光谱、核磁共振等仪器，根据注射剂的合成流程及异物的检测特性精度检测其成分含量，多方面验证检测分析结果，对可见异物进行相关检测分析。

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