药物研发过程中的亚硝胺类基因毒性杂质检测及控制策略

药物研发过程中的亚硝胺类基因毒性杂质检测及控制策略

药物研发过程中的基因毒性杂质（GenotoxicImpurities，GTIs），又称遗传毒性杂质，属于杂质研究中特定种类杂质的一个分支，能直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变和致癌作用。对患者用药安全危害性巨大，作为相关药物研发人员，要充分了解基因毒性杂质，并在药物质量研究中制定相关基因毒性杂质控制策略。

N-亚硝胺（也称为亚硝胺）是一类物质，该类化合物是国际癌症研究组织判定为 2A 类致癌物，其中许多是强致突变剂，作为基因毒性杂质中的一个重要分类，亚硝胺类基因毒性杂质是制药行业和全球监管机构关注的问题。各监管机构合作并分享有关亚硝胺问题的信息和知识，减少患药品中有害亚硝胺杂质的风险。 

药物中限度低的杂质特别是遗传毒性杂质一般以痕量形式存在，实验室针对的亚硝胺类基因毒性杂质开发利用液质联用、气质联用等方法进行了检测。限度较低时，可采用三重四极杆质谱检测器检测，可达到ppb级别，最高ppt的级别，对于可挥发、热稳定、分子量较小的亚硝胺咧基因毒杂质，则采用气质联用检测方法。

帮助解决客户的亚硝基二甲胺NDMA、N-亚硝基二乙胺NDEA、N-亚硝基乙基异丙基胺NEIPA、N-亚硝基二异丙胺NDIPA、N-亚硝基二正丁胺NDBA等多种类R_1N(－R_2)－N=O 结构的胺化合物杂质问题，实现了对杂质的极致定量。

根据基因毒性杂质的来源，科学地对合成路线中的潜在基因毒性杂质进行制定控制策略。根据起始物料的合成工艺，理论分析起始原料中可能存在的潜在基因毒杂质，并结合对已鉴定的实际杂质的基因毒性评估，确定起始原料中的基因毒性杂质谱。根据中间体、中间体中已鉴定的杂质以及副产物是否具有基因毒性警示结构，确定其是否为基因毒性杂质。

在合成API前多步引入的基因毒性杂质，可在相应的步骤适当调整工艺参数（如反应 pH值、温度、时长及反应溶剂的比例等）或增加相应的纯化工艺，以改变基因毒性杂质、副产物的产生，达到去除基因毒性杂质的效果，并在相应的中间体纳入控制范畴。以上抛砖引玉，在实际工作中还可以参考ICH M7等要求，既能减少检测成本又能满足申报。

考虑到药物本身的理化性质如溶解度或与杂质发生化学反应等原因，不同亚硝胺类杂质的方法开发和验证的都需要具体问题具体分析，微源检测实验室配备有多台高灵敏度分析仪器，结合技术专家工程师拥有丰富的检测经验，帮助企业和科研机构应对任何潜在的基因毒性杂质，可满足国内外多体系药物注册申报研究要求，支持客户审计，并可以配合完成国家药监部门的现场核查。如您有相关检测需求，欢迎咨询。

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