药品中的亚硝酸基因毒性杂质NTTP的来源和检测方法

药品中的亚硝酸基因毒性杂质NTTP的来源和检测方法

NTTP（Nitroso-STG-19）是在西格列汀（Sitagliptin）中发现的亚硝胺杂质，属于NDSRI类亚硝胺杂质，其化学结构为3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-A]吡嗪。根据FDA要求，NTTP的终生暴露可接受限度（AI）为每日37ng，对应西格列汀中的控制限值为0.37ppm（370ppb），短期可接受摄入量（AI）限值不应超过246.7ng/天。

NTTP源于西格列汀的部分结构，西格列汀四唑环的合成需使用叠氮化钠和亚硝酸钠，若辅料中残留亚硝酸盐，可能与其结构中的胺类物质（如四唑环前体）发生亚硝化反应生成NTTP，或在储存过程中可能因光照、湿度过高等条件发生降解，释放胺类物质与环境中亚硝酸盐结合生成NTTP。

检测NTTP的关键在于如何从复杂的药物基质中分离并准确测定这种痕量杂质。液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）是NTTP检测的主流技术，是西格列汀原材料和制剂中NTTP常规分析的理想选择，通过多反应监测（MRM）模式，消除基质干扰（如辅料包裹效应），实现特异性检测，具有高灵敏度和准确性，系统适应性和准确性。

亚硝胺（以及亚硝酸盐）杂质作为重点关注的基因毒性杂质杂质，是遗传毒性和致癌性的直接诱因。亚硝胺类杂质控制的复杂性，需结合工艺优化、灵敏检测与严格监管。检测方法可以总结为使用GCMS进行检测，使用单杆和三重四级杆，根据药物的溶解性的差异可以选择直接进样或者顶空进样的方式；或者利用LCMS来检测排除检测过程中出现的假阳性。

实验室依据被测化合物的结构性质，选择气相或液相色谱技术或其与质谱联用技术，并通过柱前衍生化等步骤提高目标分析物的可检测性，提高样品中低浓度基因毒杂质的检测灵敏度，检测限甚至低至ppb，最大限度减少干扰，完结亚硝胺等百余项基因毒性杂质检测项目。

实验室为基因毒性杂质研究提供工艺评估、控制策略制定、分析方法开发、验证及放行检测等一站式解决方案。对于亚硝胺类杂质可以更准确地进行定性确认，针对工艺进行全面评估，结合毒理学数据分析和法规解读，制定合理的控制策略，出具完整的评估及控制分析报告。如您有相关需求欢迎咨询！

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