晶型控制

  

       晶型控制是指同一种药物由于其结晶结构不同,而形成了不同的多晶型物从而出现多晶型现象。研究药物的 多晶型现象的工作,当前已成为日常控制药物生产和新药剂型确定前设计所不可缺的重要组成部分。

      对于固体药物而言,不同晶型的同种药物,其理化性质如稳定性、溶解性、吸湿性、形状、颜色、流动性、密度等可能存在显著差异,因此有时可能会在大批量生产或制剂过程中产生不同程度影响;更主要的是,不同质异晶有时会在生物利用度、药效等方面可能会存在显著区别。比如具有3种多晶型的磺胺-5-甲氧基嘧啶,II型具有更高的生物利用度。

 

 

 

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    相对鉴别方法:

          借助已知的晶型信息对未知供试品进行对比分析判 断,比如已知构型的对照品或对照品的谱图比对。具体方法如下。

      ①X-射线衍射法(XRD):研究药物晶型的主要手段,晶型鉴别时利用供试品衍射峰的位置(2θ)、强度、各峰强度之比等参量化实现对晶型物质状态的鉴别。

      ②红外吸收光谱法(FTIR):不同晶型药物分子中的某些化学键键长、键角会有所不同,致使其振动-转动跃迁能级不同,与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异,因此红外光谱可用于药物多晶型研究。

      ③拉曼光谱法(RM):利用供试品不同晶型物质特有的分子极化率变化,引起指定波长范围的拉曼光谱吸收峰的位置、强度、峰形几何拓扑等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别。

      ④差示扫描量热法(DSC):利用供试品不同晶型物质特有的热力学性质,通过供试品吸热峰或放热峰的数量、位置等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别。方法适用于不同晶型物质的熔融吸热峰值存在一定差异或供试品中含有不同数量和种类结晶溶剂(或水)的晶型物质的鉴别。

      ⑤热重法(TGA):利用供试品不同晶型物质特有的失重百分率与温度关系参量的变化实现对晶型物质状态的鉴别。方法适用于供试品中含有不同数量和种类结晶溶剂(或水)的晶型物质的鉴别。

      ⑥偏光显微镜法:透明固体药物的观测一般是在正交偏光下进行。由于晶体结构不同和偏光射入时的双折射作用,在偏光显微镜上、下偏光镜的正交作用下,晶体样品置于载物台上旋转360º时,则晶体显现短暂的隐失和闪亮,晶体隐失时晶体与偏振器振动力向所成的交角称为消光角,通过供试品同标准品消光角对比,判断供试品晶型。

  • 晶型物质的绝对构型鉴别:单晶X射线衍射法(SXRD),得到供试品的成分组成、构型、晶胞参数、晶系空间群等信息。

     

    单晶X射线衍射法(SXRD):利用单晶体对 X射线的衍射效应来测定晶体结构的一种实验方法。经过第一次傅里叶变换产生的衍射图谱,再经过第二次傅里叶变换完成结构解析,获得有机化合物分子的立体结构图像,由此可以得到原子在空间的位置,成键的原子(离子)的键型及精确的键长、键角及二面角值,分子的空间排列规律,分子的构象特征,分子的绝对构型,分子的几何拓扑学特征等信息,从而确定有机化合物的立体结构。

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